Die Epidermolysis bullosa (EB) ist eine seltene schwerwiegende Hautkrankheit, die in extremen Fällen tödlich verlaufen kann. Die Symptome der EB dauern ein Leben lang an und umfassen mechanisch induzierte Blasenbildung, chronische Wunden, gestörte Wundheilung, Schmerzen, Sekundärinfektionen, Alopezie, Nagelverlust, Narbenbildung und Fibrose. Die Krankheit manifestiert sich mit einem sehr breiten Spektrum an Schweregraden und Erscheinungsformen. Die wesentlichen Formen sind EB simplex, junktionale EB, dystrophe EB und Kindler-Syndrom. Bisher wurden in > 20 Genen pathogenetische Varianten identifiziert. Die schweren Formen haben einen sehr hohen ungedeckten medizinischen Bedarf und evidenzbasierte Therapien werden dringend benötigt.

• Eine exakte Diagnose der EB ist nicht nur für die Behandlung wichtig, sondern auch Voraussetzung für die Teilnahme an klinischen Studien.
• Neben der klinischen Präsentation und der Familienanamnese kann die genetische Analyse an einem einzelnen Gen durchgeführt werden, wenn ein eindeutiges Kandidatengen vorliegt, oder mithilfe eines Genpanels.
• Bei Fällen, die nicht klassifiziert werden können, kann die Exomsequenzierung verwendet werden.
• Alle diese Verfahren können zu einer exakten Diagnose führen.

• Wie bei anderen genetischen Erkrankungen wird auch bei der EB eine Reihe neuer Therapieansätze untersucht.
• Dies sind kurative Ansätze (z. B. Gentherapie, Protein- und RNA‑basierte Therapien), regenerative Ansätze (Anwendung von somatischen Zellen, mesenchymalen Stammzellen, Knochenmarktransplantation) und krankheitsmodifizierende Ansätze (kleine Moleküle und Biologika).
• Von diesen Ansätzen wird die Ex‑vivo-Keratinozyten-Gentherapie seit mehr als 13 Jahren bei der EB angewendet.
• Bei diesem Verfahren generieren kultivierte Keratinozytenstammzellen, auch bekannt als Holoklone, Epithelgewebe, das zur Wiederherstellung schwerer Hautdefekte verwendet wird.
• In einer kürzlich durchgeführten Untersuchung wurde nachgewiesen, dass topisches und intradermales Gentamicin Nonsense-Mutationen unterdrückt sowie Kollagen Typ VII und Ankerfibrillen bei EB‑Patienten induziert.
• Somit ist die Therapie mit Gentamicin möglicherweise eine leicht verfügbare Behandlung für Patienten mit rezessiver dystropher Epidermolysis bullosa (RDEB) mit Nonsense-Mutationen.

• Unterschiedliche Arten der Keratinozyten-Gentherapie wurden bei EB untersucht, wobei entweder ein retroviraler Vektor oder Gen-Editing mit CRISPR/Cas9 verwendet wurde. [1-3]
• Das letztere Verfahren hat sich in einem Mausmodell als wirksam erwiesen und ist somit eine vielversprechende Strategie.
• Der HSV‑1-basierte Gentransfer mit Keratinozyten als Zielzellen durch topische Abgabe wird ebenfalls untersucht.
• Eine weitere Gruppe hat nachgewiesen, dass ein oder zwei subkutane Injektionen von Antisense-Oligoribonukleotiden in Dosen von 400 μg bis zu 1 mg die Expression von Kollagen Typ VII und die Bildung von Ankerfibrillen in vivo in einem Xenograft-Modell eines Hautäquivalents der rezessiven dystrophen Epidermolysis bullosa (RDEB) wiederherstellten. [4]
• Bei einem bahnbrechenden Eingriff wurde gezeigt, dass autologe transgene Keratinozytenkulturen in der Lage waren, bei einem siebenjährigen Kind mit einer verheerenden, lebensbedrohlichen Form der EB eine vollständige, voll funktionsfähige Epidermis zu regenerieren. [1]
• Das provirale Integrationsmuster wurde in vivo beibehalten und die epidermale Erneuerung verursachte keine klonale Selektion.
• Das klonale Tracing zeigte, dass die humane Epidermis nicht durch äquipotente Vorläuferzellen, sondern durch eine begrenzte Anzahl von langlebigen Stammzellen, die als Holoklone nachgewiesen wurden, gestützt wird, die sich in vitro und in vivo weitgehend selbst erneuern können und Vorläufer produzieren, die terminal differenzierte Keratinozyten auffüllen.

• Obwohl vielversprechend, konnte eine erfolgreiche Gentherapie bisher nur in einem einzigen Fall nachgewiesen werden.
• Der Fall ist gut dokumentiert, kann aber eine klinische Studie nicht ersetzen.
• Darüber hinaus ist die Methode selbst bei Erfolg sehr teuer und würde einen sehr langen Krankenhausaufenthalt erfordern.
• Auch regulatorische Aspekte dürften wahrscheinlich kompliziert sein.
• Eine erfolgreiche Gentherapie erfordert die Entwicklung sichererer Vektoren mit einem geringen Risiko für onkogenes Potenzial.
• Nicht zuletzt muss die Behandlung so früh wie möglich beginnen.

• Die Ex‑vivo-Gentherapie der EB ist möglich, wie mehrere Studien belegen, die einen Machbarkeitsbeweis erbracht haben.