La epidermólisis ampollosa (EA) es una enfermedad importante y rara de la piel que en casos extremos puede ser fatal. Los síntomas de la EA son de por vida e incluyen ampollas formadas mecánicamente, heridas crónicas, curación alterada de heridas, dolor, infecciones secundarias, alopecia, pérdida de uñas, cicatrices y fibrosis. La enfermedad se manifiesta con un espectro muy amplio de gravedad y presentaciones. Los subtipos principales comprenden EA simplex, EA de unión, EA distrófica y EA Kindler. Hasta la fecha, se han reconocido variantes patogénicas en > 20 genes. Las formas graves tienen una necesidad médica insatisfecha muy alta, y se necesitan urgentemente terapias basadas en evidencia.

• El diagnóstico preciso de EA no sólo es importante para el tratamiento, sino que también es un requisito previo para la participación en ensayos clínicos de tratamientos.
• Además de la presentación clínica y los antecedentes familiares, el análisis genético puede realizarse en un solo gen si hay un gen candidato claro, o en un panel de genes.
• Para casos que no son posibles de clasificar, se puede utilizar la secuenciación del exoma.
• Todas estas técnicas pueden conducir a un diagnóstico preciso.

• Al igual que con otras enfermedades genéticas, se están investigando varias estrategias nuevas para su tratamiento.
• Estas incluyen estrategias curativas (por ejemplo, terapia génica, terapias basadas en proteínas y ARN), estrategias regenerativas (uso de células somáticas, células madre mesenquimales, trasplante de médula ósea) y estrategias modificadoras de la enfermedad (moléculas pequeñas y agentes biológicos).
• Entre estos, la terapia génica de queratinocitos ex vivo se ha utilizado para EA durante más de 13 años.
• En esta técnica, las células madre cultivadas de queratinocitos, conocidas como holoclonas, generan láminas de epitelio que se utilizan para restaurar defectos graves de la piel.
• En una investigación reciente, se demostró que la gentamicina tópica e intradérmica suprime las mutaciones sin sentido e induce colágeno tipo VII y fibrillas de anclaje en pacientes con EA.
• La terapia con gentamicina puede proporcionar un tratamiento fácilmente disponible para pacientes con RDEA con mutaciones sin sentido.

• Se han investigado diferentes tipos de terapia génica de queratinocitos en EA utilizando un vector retroviral o edición de genes con CRISPR / Cas9. [1-3]
• Esta última técnica ha demostrado ser eficiente en un modelo de ratón y, por lo tanto, es una estrategia prometedora.
• El uso de transferencia de genes con HSV-1 dirigidos a los queratinocitos mediante aplicación tópica también está en estudio.
• Otro grupo ha demostrado que una o dos inyecciones subcutáneas de oligoribonucleótidos antisentido a dosis que van desde 400 μg hasta 1 mg restauraron la expresión de colágeno tipo VII y anclaron la formación de fibrillas in vivo en un modelo de xenoinjerto de epidermólisis ampollosa distrófica recesiva equivalente a la piel. [4]
• En un procedimiento innovador, se demostró que los cultivos de queratinocitos transgénicos autólogos tienen la capacidad de regenerar una epidermis completa y completamente funcional en un niño de siete años que padece una forma devastadora de EA que pone en peligro la vida. [1]
• El patrón de integración proviral se mantuvo in vivo y la renovación epidérmica no causó ninguna selección clonal.
• El rastreo clonal mostró que la epidermis humana no es sostenida por progenitores equipotentes, sino por un número limitado de células madre de larga vida, detectadas como holoclonas, que pueden autorenovarse ampliamente in vitro e in vivo y producir progenitores que reponen los queratinocitos terminales diferenciados.

• Aunque prometedora, la terapia génica exitosa se ha demostrado en un solo caso hasta la fecha.
• El caso estaba bien documentado, pero no sustituye a un ensayo clínico.
• Además, incluso si tiene éxito, el procedimiento es muy costoso y requeriría una hospitalización prolongada.
• También es probable que los procesos regulatorios sean complicados.
• La terapia génica exitosa requerirá el desarrollo de vectores más seguros con un bajo riesgo de potencial oncogénico.
• Por último, el tratamiento debe comenzar lo antes posible.

• La terapia génica ex vivo de EA es factible como lo revelan varios estudios que demuestran la prueba de concepto.