Das metastasierte Melanom ist mit schlechten Therapieergebnissen verbunden und ist gegen die historische Standardbehandlung weitgehend refraktär. In den letzten Jahren hat die Entwicklung gezielter niedermolekularer Inhibitoren und der Immuntherapie die Behandlung revolutioniert und das Gesamtüberleben entsprechender Patienten verbessert. Therapien, die gezielt auf BRAF und MEK gerichtet sind, um den Signalweg der mitogenaktivierten Proteinkinase (MAPK) zu blockieren, waren die ersten, für die ein bisher nicht gekanntes klinisches Ansprechen nachgewiesen wurde. Nach diesen ermutigenden Ergebnissen zeigten therapeutisch eingesetzte Antikörper, die sich gezielt gegen Immuncheckpoint-Moleküle, das zytotoxische T‑Lymphozyten-assoziierte Antigen 4 (CTLA‑4), das Programmed Cell Death Protein‑1 (PD‑1) und den Programmed Death Ligand 1 (PD‑L1) richten, in einer bedeutenden Subgruppe von Patienten eine anhaltende Tumorregression, indem sie eine Antitumor-Immunantwort ermöglichten. Trotz dieser faktisch bahnbrechenden Veränderungen ist die Mehrheit der Patienten entweder intrinsisch resistent oder erwirbt schnell eine Resistenz gegen MAPK‑Signalweg-Inhibitoren und die Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren.

• Die Immuntherapie verändert derzeit die Landschaft der Onkologie.
• Heutzutage gehören zur Standardbehandlung von Patienten mit metastasiertem oder nicht resezierbarem Melanom immunmodulierende Modalitäten wie Anti‑PD‑1-Arzneimittel (Nivolumab, Pembrolizumab) und der Anti‑CTLA‑4-Antikörper Ipilimumab.
• Die mit diesen Behandlungen verbundenen Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens und Gesamtüberlebens waren beispiellos und wurden in Phase‑III-Studien bestätigt.
• Nivolumab führte bei nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Melanom ohne eine BRAF‑Mutation im Vergleich zu Dacarbazin zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens und progressionsfreien Überlebens. [1]

• Die PD‑1/PD‑L1-Blockade zeigt bei der Immuntherapie des Melanoms vielversprechende Wirkungen.
• Die Beseitigung der sogenannten „Bremsen“ der T‑Zell-Immunantwort durch Blockade des PD‑1/PD‑L1-Checkpoints soll die Antitumor-Immunität verstärken und bei Krebspatienten zu einer dauerhaften Tumorregression führen.
• 30‑60 % der Patienten sprechen jedoch nicht auf die PD‑1/PD‑L1-Blockade an. [2]
• Man nimmt an, dass zu den Mechanismen, die die Resistenz fördern, hauptsächlich die T‑Zell-Ausgrenzung oder -erschöpfung am Ort des Tumors, immunsuppressive Faktoren im Tumor-Mikromilieu sowie eine Reihe von tumorintrinsischen Faktoren zählen.
• Die Tumorregression nach therapeutischer PD‑1-Blockade erfordert vorbestehende CD8(+) T‑Zellen, die durch PD‑1/PD‑L1-vermittelte adaptive Immunresistenz negativ reguliert sind. [2]
• Die Behandlung mit einem Anti‑PD‑1-mAb erhöht auch die Frequenz von IFN‑gamma- und TNF-bildenden CD4+ T‑Zellen, die für Melanom-assoziierte Antigene spezifisch sind. [2]

• Für die Vorhersage von Ergebnissen nach Immuncheckpoint-Blockade werden dringend Biomarker benötigt, da diese Einfluss auf die individuelle Therapiewahl oder Therapiesequenz haben können.
• Nach der Behandlung von Melanompatienten mit Pembrolizumab wurden eine hohe relative Eosinophilenzahl und relative Lymphozytenzahl, ein niedriger Lactatdehydrogenasespiegel sowie keine Metastasen außer in Weichteilgeweben/Lunge als unabhängige Ausgangscharakteristika identifiziert, die mit einem günstigen Gesamtüberleben assoziiert sind. [3]
• Tatsächlich kennzeichnet das gemeinsame Vorliegen dieser vier Faktoren eine Subgruppe mit ausgezeichneter Prognose.
• Im Gegensatz dazu haben Patienten ohne günstige Faktoren eine schlechte Prognose.
• Ein positiver Mismatch-Repair-Status sagte zwar nicht beim Melanom, aber beim kolorektalen Karzinom einen klinischen Nutzen der Immuncheckpoint-Blockade mit Pembrolizumab vorher.
• Kürzlich durchgeführte Studien haben gezeigt, dass die Neoantigenlast möglicherweise ein Biomarker der Krebsimmuntherapie ist und einen Ansporn für die Entwicklung neuartiger Therapieansätze bietet, die die T‑Zell-Reaktivität gegen diese Klasse von Antigenen selektiv erhöhen. [4]
• In diesem Zusammenhang wurde die Verwendung eines „Krebs-Immunogramms“ vorgeschlagen.
• Dieses Hilfsmittel basiert auf einer Reihe von weitgehend unabhängigen Parametern wie Tumor-„Fremdheit“ und T‑Zell-inhibitorische Mechanismen.
• Zudem kann der „Nutzen“ dieser Parameter zwischen den Patienten erheblich variieren. [4]
• So ist zum Beispiel bei einigen Patienten die intratumorale Hemmung von tumorspezifischen T‑Zellen der einzige Defekt, der behoben werden muss, während bei anderen Patienten der Tumor einfach nicht fremd genug ist, um überhaupt eine klinisch relevante T‑Zell-Antwort auszulösen.
• Aufgrund der multifaktoriellen Art der Wechselwirkungen zwischen Immunsystem und Krebsentstehung sind erklärtermaßen Kombinationen von Biomarker-Assays erforderlich.

• Mehrere Berichte haben nachdrücklich darauf hingewiesen, dass die Therapie mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor zu einer Hochregulierung von IFN‑γ und damit zur Clearance von Tumorzellen führt. [5]
• IFN‑γ spielt bei der Krebsentstehung eine duale und gegensätzliche Rolle.
• Die IFN‑y-Signalgebung hemmt das Tumorwachstum durch Arretierung des Tumorzellzyklus, Induktion einer Tumorischämie und Aktivierung von Effektorzellen, während sie suppressive Immunzellen beeinträchtigt.
• Gleichzeitig trägt sie durch Förderung der Tumorgenese und Angiogenese, Hochregulierung toleranter Moleküle und Induktion eines Homöostaseprogramms zum Tumorwachstum bei.
• Die Antworten des Melanoms auf IFN‑γ sind heterogen und beim Immuncheckpoint-Inhibitor-naiven Melanom häufig herunterreguliert, was möglicherweise als Prädiktor für das Ansprechen auf eine Immuntherapie verwendet werden könnte.

• Die Blockade von PD‑1 steigert möglicherweise die Dauerhaftigkeit der Antitumorantworten, die durch die kombinierte Hemmung von BRAF und MEK1 induziert werden.
• Über 50 % der Melanome weisen mehrere BRAF‑Mutationen auf, wobei die häufigste die BRAF V600E-Mutation ist.
• Die BRAF V600E-Mutation veranlasst die konstitutive Aktivierung des MAPK-Signalwegs, die zu Arzneimittel- und/oder Immunresistenz, Apoptose-Evasion, Proliferation sowie Überleben und Metastasierung von Melanomen führt.
• In einer randomisierten Phase‑II-Studie erhielten Patienten mit unbehandeltem BRAF V600E/K-mutiertem, fortgeschrittenem Melanom den BRAF‑Inhibitor Dabrafenib und den MEK‑Inhibitor Trametinib zusammen mit dem PD‑1-blockierenden Antikörper Pembrolizumab oder Placebo. [6]
• Das progressionsfreie Überleben war numerisch in der Gruppe mit der Dreifachtherapie länger – 16,0 Monate im Vergleich zu 10,3 Monaten in der Gruppe mit der Zweifachtherapie (HR: 0,66; p = 0,043); die Studie erreichte jedoch nicht den geplanten Nutzen für eine statistisch signifikante Verbesserung.
• Die mediane Ansprechdauer betrug 18,7 bzw. 12,5 Monate (95‑%‑Konfidenzintervall: 6,0‑14,1).
• Somit ist die Dreifachtherapie mit Dabrafenib, Trametinib und Pembrolizumab möglicherweise eine vielversprechende Behandlungsstrategie, die dazu beitragen kann, die Probleme der Therapieresistenz zu überwinden.

• Die Therapieresistenz des malignen Melanoms ist nach wie vor eine große klinische Hürde.
• Therapien, die gezielt auf BRAF und MEK gerichtet sind, um den Signalweg der mitogenaktivierten Proteinkinase (MAPK) zu blockieren, haben die Therapielandschaft dramatisch verändert.