O melanoma metastático está associado a resultados terapêuticos pobres e é reconhecidamente refratário aos padrões clássicos de tratamento. Recentemente, o desenvolvimento de inibidores de pequenas moléculas e a imunoterapia vêm revolucionando o tratamento e melhorando a sobrevida dos pacientes. As terapias tendo como alvo o BRAF e o MEK, com o intuito de bloquear a via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), foram as primeiras a mostrar resultados favoráveis. Após estes resultados encorajadores, anticorpos dirigidos contra pontos de controle imunológico (antígeno 4 associado ao linfócito T (CTLA-4]), morte celular programada (PD)-1, e ligante da morte celular programada (PD-L1) promoveram uma regressão tumoral sustentada em uma parcela significativa de pacientes através da resposta humoral antitumoral. Apesar dessas notáveis inovações, a maioria dos pacientes ou são intrinsecamente resistentes ou rapidamente se tornam resistentes aos inibidores da via MAPK e aos bloqueadores dos pontos de controle imunológico.

• A imunoterapia vem revolucionando o cenário da oncologia.
• Atualmente, o cuidado padrão para pacientes com tumores metastáticos ou inoperáveis inclui imunomoduladores como drogas anti-PD-1 (nivolumabe, pembrolizumabe) e o anticorpo anti-CTLA-4 ipilimumabe.
• A melhora da sobrevida geral e da sobrevida sem progressão com o uso desses tratamentos foi sem precedentes e confirmada por ensaios fase 3.
• Entre os pacientes previamente não tratados que desenvolveram metástases sem uma mutação BRAF, o nivolumabe promoveu melhoras significativas da sobrevida geral e da sobrevida sem progressão quando comparado à dacarbazine. [1]

• O bloqueio PD-1/P-L1 apresenta resultados promissores na imunoterapia do melanoma.
• A remoção dos chamados “freios” da resposta imune das células T através do bloqueio dos pontos de controle PD-1/PD-L1 deve aumentar a imunidade antitumoral e promover uma remissão durável do tumor.
• Entretanto, 30–60% dos pacientes não respondem ao bloqueio do PD-1/PD-L1. [2]
• Acredita-se que os mecanismos promotores da resistência envolvam a exclusão ou exaustão das células T no local do tumor, fatores imunossupressores no microambiente do tumor e uma série de fatores intrínsecos ao tumor.
• A regressão do tumor após o bloqueio do PD-1 requer a preexistência de células T CD8(+), que são negativamente reguladas pela imunidade adaptativa mediada por PD-1/PD-L1. [2]
• O tratamento com um anticorpo monoclonal anti-PD-1 também aumenta o IFN gama e as células CD4+ produtoras de TNF contra os antígenos associados ao melanoma. [2]

• São extremamente necessários biomarcadores preditores de desfecho após o bloqueio dos pontos de controle imunológico, para determinar a seleção ou sequência de tratamento do paciente.
• Após o tratamento do melanoma com pembrolizumabe, os seguintes marcadores independentes foram associados a uma melhor sobrevida: alta contagem relativa de eosinófilos e linfócitos, desidrogenase lática baixa, e ausência de metástases que não as de pulmão e tecidos moles. [3]
• A presença desses quatro fatores identifica um subgrupo com excelente prognóstico.
• Ao contrário, pacientes sem fatores favoráveis apresentam um prognóstico sombrio.
• No câncer colorretal, o reparo de bases mal pareadas (mismatch repair) é um bom preditor de benefício clínico resultante do bloqueio dos pontos de controle com pembrolizumabe.
• Estudos recentes têm demonstrado que a carga de neoantígenos pode constituir um biomarcador na imunoterapia do câncer. Tal fato pode incentivar o desenvolvimento de novos tratamentos que aumentem seletivamente a reatividade das células T contra essa classe de antígenos. [4]
• Nesse sentido, foi proposta a criação de um “imunograma do câncer”.
• Esta ferramenta baseia-se em vários parâmetros díspares, tais como antigenicidade do tumor (tumor foreingnness) e mecanismos inibidores das células T.
• Além disso, o “valor” desses parâmetros pode apresentar grandes diferenças entre os pacientes. [4]
• Por exemplo, em alguns pacientes a inibição intratumoral das células T específicas do tumor pode ser o único defeito a ser abordado. Em outros, o tumor pode não ser suficientemente antigênico para elicitar uma resposta clinicamente relevante das células T.
• Devido à natureza multifatorial das interações imunes no câncer, a combinação de exames de biomarcadores será, por definição, necessária.

• Vários estudos sugerem enfaticamente que o bloqueio dos pontos de controle imunológico leva ao aumento do IFN-γ e, por sua vez, do clearance das células tumorais. [5]
• O IFN-γ desempenha um papel duplo e antagônico no desenvolvimento do câncer.
• O IFN-γ inibe o crescimento tumoral através da interrupção do ciclo das células cancerígenas, indução de isquemia no tumor e ativação de células efetoras pelo acometimento das células imunes supressoras.
• Ao mesmo tempo, contribui para o crescimento tumoral através da promoção da tumorigênese e angiogênese, aumento das moléculas tolerantes e indução de um programa de homeostasia.
• As respostas do melanoma ao IFN-γ são heterogêneas e frequentemente reduzidas em tumores virgens de terapia de inibição dos pontos de controle imunológico. Tal fato pode possivelmente ser usado como um preditor da resposta à imunoterapia.

• O bloqueio do PD-1 pode aumentar a durabilidade das respostas antitumorais induzidas pela inibição combinada do BRAF e MEK1.
• Mais de 50% dos melanomas abrigam várias mutações BRAF, sendo a mais comum a V600E.
• A mutação BRAFV600E promove a ativação da via MAPK levando à resistência a drogas, evasão da apoptose, proliferação, sobrevida e metástase dos melanomas.
• Em um estudo randomizado fase 2, pacientes com melanoma avançado e virgens de tratamento com BRAFV600E/mutante K receberam o dabrafenibe, um inibidor de BRAF, e trametinibe, um inibidor de MEK, juntamente com o pembrolizumabe, um bloqueador PD-1, ou placebo. [6]
• A sobrevida sem progressão foi numericamente maior (16 meses) no grupo tríplice, comparada aos 10,3 meses no grupo duplo (HR 0.66; P = 0.043); entretanto, o ensaio não atingiu os benefícios planejados para uma melhora estatisticamente significativa.
• A duração mediana da resposta foi de 18,7 e 12,5 meses (95% intervalo de confiança, 6.0-14.1).
• Portanto, a terapia tríplice com dabrafenibe, trametinibe e pembrolizumabe pode ser uma estratégia promissora para superar o problema de resistência medicamentosa.

• A resistência ao tratamento no melanoma maligno continua sendo um importante obstáculo.
• As terapias anti-BRAF e anti-MEK para bloquear a via proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) mudaram radicalmente o panorama do tratamento.