El melanoma metastásico se asocia con malos resultados y es en gran medida refractario al tratamiento estándar histórico. En los últimos años, el desarrollo de inhibidores específicos de moléculas pequeñas y la inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento y ha mejorado la supervivencia general de estos pacientes. Las terapias dirigidas a BRAF y MEK para bloquear la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) fueron las primeras en mostrar respuestas clínicas sin precedentes. Después de estos resultados alentadores, los anticuerpos dirigidos a las moléculas de inhibición del punto de control inmunitario del antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), la muerte celular programada (PD) -1 y el ligando 1 de PD (PD-L1) demostraron una regresión tumoral sostenida en un subconjunto significativo de pacientes al permitir una respuesta inmunológica antitumoral. A pesar de estos parteaguas de cambio en la práctica, la mayoría de los pacientes son intrínsecamente resistentes o adquieren rápidamente resistencia a los inhibidores de la vía MAPK y al tratamiento del bloqueo del punto de control inmunitario.

• Actualmente, la inmunoterapia está cambiando el panorama de la oncología.
• Hoy en día, el estándar de tratamiento en pacientes con melanoma metastásico o irresecable incluye modalidades inmunomoduladoras como los fármacos anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) y el anticuerpo anti-CTLA-4 ipilimumab.
• Las mejoras en la supervivencia libre de progresión y en la supervivencia global relacionadas con esos tratamientos no tenían precedentes y se han confirmado en ensayos de fase 3.
• Nivolumab se asocia con mejoras significativas en la supervivencia global y en la supervivencia libre de progresión, en comparación con la dacarbazina, entre los pacientes no tratados previamente que tenían melanoma metastásico sin una mutación BRAF. [1]

• El bloqueo de PD-1 / P-L1 tiene efectos prometedores en la inmunoterapia del melanoma.
• Al bloquear el punto de control PD-1 / PD-L1, la eliminación de los llamados "frenos" de las respuestas inmunes de las células T debería aumentar la inmunidad antitumoral y proporcionar una regresión tumoral duradera para los pacientes con cáncer.
• Sin embargo, 30% a 60% de los pacientes no responden al bloqueo de PD-1 / PD-L1. [2]
• Se cree que los mecanismos que promueven la resistencia incluyen principalmente la exclusión o el agotamiento de las células T en el sitio del tumor, factores inmunosupresores en el microambiente tumoral y una variedad de factores intrínsecos al tumor.
• La regresión tumoral después del bloqueo terapéutico de PD-1 requiere células T CD8 (+) preexistentes que están reguladas negativamente por la resistencia inmune adaptativa mediada por PD-1 / PD-L1. [2]
• El tratamiento con un mAc anti-PD-1 también aumenta la frecuencia de células T CD4 + productoras de IFN-gamma y TNF, específicas para antígenos asociados a melanoma. [2]

• Son muy necesarios biomarcadores para predecir el resultado después del bloqueo del punto de control inmunitario, ya que pueden influir en la selección o secuencia del tratamiento individual.
• Después del tratamiento con pembrolizumab en pacientes con melanoma, se encontró que el conteo relativo de eosinófilos y conteo relativo de linfocitos alto, deshidrogenasa láctica baja y la ausencia de metástasis distintas de las que comprometen el tejido blando / pulmón son características basales independientes asociadas con una supervivencia global favorable. [3]
• De hecho, la presencia de estos cuatro factores combinados identifica a un subgrupo con un pronóstico excelente.
• En contraste, los pacientes sin factores favorables presentes tienen mal pronóstico.
• Aunque no en el melanoma, en el cáncer colorrectal, el estado positivo de la reparación del disajuste predijo el beneficio clínico del bloqueo del punto de control inmunitario con pembrolizumab.
• Estudios recientes indican que la carga de neoantígeno puede formar un biomarcador en la inmunoterapia del cáncer y proporcionar un incentivo para el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos que mejoren selectivamente la reactividad de las células T contra esta clase de antígenos. [4]
• En este sentido, se ha propuesto el uso de un "inmunograma de cáncer".
• Esta herramienta se basa en una serie de parámetros en gran medida no relacionados, como la "extrañeza" del tumor y los mecanismos inhibidores de las células T.
• Además, el "valor" de estos parámetros puede diferir mucho entre los pacientes. [4]
• Por ejemplo, en algunos pacientes, la inhibición intratumoral de las células T específicas del tumor será el único defecto que debe abordarse, mientras que, en otros pacientes, el tumor puede no ser lo suficientemente “extraño” para provocar una respuesta de células T clínicamente relevante en primer lugar.
• Debido a la naturaleza multifactorial de las interacciones inmunitarias contra el cáncer, se requerirán, por definición, combinaciones de pruebas de biomarcadores.

• Varios resultados reportados han sugerido consistentemente que la terapia de bloqueo del punto de control inmune conduce a la regulación positiva de IFN-γ y, a su vez, a la eliminación de las células tumorales. [5]
• IFN-γ juega un papel dual y opuesto en el desarrollo del cáncer.
• La señalización de IFN-γ inhibe el crecimiento tumoral al detener el ciclo celular tumoral, la inducción de isquemia tumoral y la activación de células efectoras al tiempo que afecta a las células inmunes supresoras.
• Al mismo tiempo, contribuye al crecimiento tumoral mediante la promoción de la tumorigénesis y la angiogénesis, la regulación positiva de las moléculas tolerantes y la inducción de un programa de homeostasis.
• Las respuestas del melanoma al IFN-γ son heterogéneas y con frecuencia se regulan negativamente en el melanoma sin inhibidor del punto de control inmune, lo que posiblemente podría usarse como un predictor de respuesta a la inmunoterapia.

• El bloqueo de PD-1 puede mejorar la duración de las respuestas antitumorales inducidas por la inhibición combinada de BRAF y MEK1.
• Más del 50% de los melanomas albergan diversas mutaciones BRAF, siendo la más común el V600E.
• La mutación BRAFV600E da lugar a la activación constitutiva de la vía MAPK que conduce a la resistencia a fármacos y/o inmune, evasión de apoptosis, proliferación, supervivencia y metástasis de melanomas.
• Un ensayo aleatorizado de fase II en el que los pacientes con melanoma avanzado BRAFV600E / K sin tratamiento previo y melanoma avanzado recibieron el inhibidor de BRAF "dabrafenib" y el inhibidor de MEK "trametinib" junto con el anticuerpo bloqueador PD-1 pembrolizumab o placebo. [6]
• La supervivencia libre de progresión fue numéricamente mayor en el grupo con triplete, 16.0 meses, en comparación con 10.3 meses en el grupo con dobletes (HR 0,66; P = 0,043); sin embargo, el ensayo no alcanzó el beneficio planificado para una mejora estadísticamente significativa.
• La duración media de la respuesta fue de 18,7 meses y 12,5 meses (intervalo de confianza del 95%, 6,0-14,1).
• Por lo tanto, la terapia triple con dabrafenib, trametinib y pembrolizumab puede ser una estrategia de tratamiento prometedora que puede ayudar a superar el problema de la resistencia al tratamiento.