Il melanoma metastatico è associato a una prognosi negativa ed è ampiamente refrattario ai trattamenti standard tradizionali. Negli ultimi anni, lo sviluppo di inibitori a bersaglio molecolare e l’immunoterapia hanno rivoluzionato la cura e migliorato la sopravvivenza globale dei pazienti. Le terapie inibitrici di BRAF e MEK che bloccano la via del mitogen-activated protein kinase (MAPK) sono state le prime a mostrare risposte cliniche senza precedenti. Seguendo tali risultati incoraggianti, gli anticorpi inibitori dei checkpoint immunitari diretti contro il cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4), il programmed cell death (PD)-1 e il PD-ligand1 (PD-L1) si sono dimostrati associati a regressione tumorale persistente in un gruppo significativo di pazienti consentendo una risposta immunologica antitumorale. Nonostante questi cambiamenti, nella pratica clinica la maggior parte dei pazienti sono intrinsecamente resistenti o acquisiscono rapida resistenza al trattamento con gli inibitori della via MAPK o agli inibitori dei checkpoint immunitari.

• L’immunoterapia sta velocemente cambiando il panorama dell’oncologia.
• Al momento, lo standard di cura per i pazienti con melanoma metastatico o non resecabile include terapie immunomodulanti come i farmaci anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) e anti-CTLA-4 (ipilimumab).
• I miglioramenti della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale connessi con questi trattamenti sono stati senza precedenti e confermati da studi clinici di fase 3.
• Il nivolumab è stato associato a miglioramenti significativi della sopravvivenza globale e della sopravvivenza libera da progressione rispetto alla dacarbazina, nei pazienti precedentemente non trattati che avevano un melanoma metastatico senza mutazione di BRAF. [1]

• Il blocco di PD-1/P-L1 ha effetti promettenti nell’immunoterapia per il melanoma.
• Rimuovendo i cosiddetti "freni” sulle risposte immunitarie T cellulari tramite il blocco del checkpoint PD-1/PD-L1 si dovrebbe incrementare l’immunità antitumorale fornendo regressione tumorale persistente nei pazienti oncologici. Tuttavia, il 30-60% dei pazienti non mostra risposta al blocco di PD-1/PD-L1. [2]
• Si ritiene che i meccanismi che promuovono la resistenza includono prevalentemente l’esclusione o l’esaurimento T cellulare in sede tumorale, fattori immunosoppressivi nel microambiente tumorale e una serie di fattori intrinseci al tumore.
• La regressione tumorale dopo il blocco terapeutico di PD-1 richiede cellule CD8(+) T preesistenti che sono regolate negativamente dalla resistenza immunitaria adattativa mediata da PD-1/PD-L1. [2]
• Il trattamento con un mAb anti-PD-1 aumenta anche l’interferone (IFN) γ e il fattore di necrosi tumorale (TNF, tumor necrosis factor) produttori di cellule T CD4+ T specifiche per antigeni associati al melanoma. [2]

• Sono fortemente necessari marcatori biologici per predire l’esito del blocco del check-point immunitario poiché possono influenzare la selezione o la sequenza di un trattamento individuale.
• Seguendo il trattamento con pembrolizumab nei pazienti con melanoma, un valore alto di eosinofili e di conta relativa dei linfociti, bassi livelli di lattato-deidrogenasi e l’assenza di altre metastasi oltre a quelle dei tessuti molli/polmoni sono stati considerati elementi basali indipendenti associati a una sopravvivenza globale favorevole. [3]
• Infatti, la presenza di questi quattro fattori in combinazione identifica un sottogruppo di pazienti con prognosi eccellente. Al contrario, i pazienti senza fattori favorevoli presentano una prognosi negativa.
• Nel cancro del colon-retto, la positività per mutazioni dei geni del “mismatch-repair” predice il beneficio clinico del blocco del check-point immunitario con pembrolizumab.
• Studi recenti hanno mostrato che il carico di neoantigeni può costituire un marcatore biologico nell’immunoterapia fornendo un incentivo per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici che aumentino selettivamente la reattività T cellulare contro questa classe di antigeni. [4]
• In merito a ciò, è stato proposto l’uso di un “immunogramma del cancro”. Questo strumento include una serie ampia di parametri non correlati come la “foreignness” tumorale e i meccanismi inibitori delle cellule T.
• Inoltre, il “valore” di tali parametri può differire enormemente tra i pazienti. [4]
• Per esempio, in alcuni pazienti, l’inibizione intratumorale delle cellule T tumore-specifiche sarà l’unico difetto da essere risolto, mentre in altri pazienti il tumore potrebbe essere non sufficientemente estraneo per sviluppare una risposta T cellulare clinicamente rilevante.
• A causa della natura multifattoriale delle interazioni cancro-immunità, verranno richieste per definizione delle combinazioni di marcatori.

• Numerosi report hanno fortemente suggerito che la terapia con blocco dei checkpoint immunitari porta alla sovraregolazione dell’IFN-γ e all’eliminazione delle cellule tumorali. [5]
• L’IFN-γ gioca un ruolo duplice e opposto nella regolazione del cancro.
• La via dell’IFN-γ inibisce la crescita del tumore arrestando il ciclo cellulare, inducendo l’ischemia tumorale, attivando le cellule effettrici e inibendo le cellule immunitarie soppressive.
• Allo stesso tempo, essa contribuisce alla crescita del tumore promuovendo la genesi tumorale e l’angiogenesi, aumentando la regolazione delle molecole di tolleranza e inducendo un programma di omeostasi.
• Le risposte del melanoma all’IFN-γ sono eterogenee e frequentemente sottoregolate nel melanoma non sottoposto a trattamenti con inibitori dei checkpoint immunitari, che può essere usato come predittore della risposta all’immunoterapia.

• Il blocco di PD-1 può aumentare la durata delle risposte antitumorali che sono indotte dalla combinazione dell’inibizione di BRAF e MEK1.
• Oltre il 50% dei melanomi hanno mutazioni di BRAF, la più comune delle quali è la V600E.
• La mutazione BRAFV600E provoca l’attivazione costitutiva della via MAPK determinando resistenza farmacologica o immunologica, elusione dell’apoptosi, proliferazione, sopravvivenza e metastasi da melanoma.
• In uno studio randomizzato di fase 2, i pazienti con melanoma avanzato e mutazione BRAFV600E/K non trattato, hanno ricevuto l’inibitore di BRAF dabrafenib e il MEK inibitore trametinib insieme con l’anticorpo anti PD-1 pembrolizumab o il placebo. [6]
• La sopravvivenza libera da progressione era numericamente maggiore nel gruppo con triplice terapia – 16,0  vs 10,3 mesi del gruppo con duplice terapia (HR 0,66; P = 0,043); tuttavia, lo studio non ha raggiunto il beneficio pianificato con un miglioramento statisticamente significativo.
• La durata mediana della risposta è stata di 18,7 mesi e di 12,5 mesi (intervallo di confidenza 95%, 6,0-14,1).
• Perciò, la triplice terapia con dabrafenib, trametinib e pembrolizumab può essere una strategia terapeutica promettente che può aiutare a superare i problemi di resistenza al trattamento.

• La resistenza al trattamento nel melanoma continua a essere un ostacolo clinico maggiore.
• Le terapie target contro BRAF e MEK per bloccare la via del MAPK hanno enormemente cambiato lo scenario clinico.